Tätä nykyä pitkän matkan liikenteeseen tarkoitettujen autojen kehitys alkoi vuonna 1950. Korirakenteeksi valittiin aikoinaan edistyksellinen itsekantava kori. Samalla syntyi myös nimi, sillä Setra tulee saksankielisestä sanasta "selbsttragend" eli itsekantava.

Vuoden 1951 IAA-messuilla esiteltiin Setra S8, jossa oli ensimmäisenä linja-autona edistyksellisen korin ohella myös takamoottori ja suora välitys taka-akselille.

Malleista S10 - S14 rakennettiin myös matka-, kauko- ja lähiliikenneversioita. Kymppisarjassa, johon kuuluivat mallit S6-S15, otettiin myös käyttöön rakennustapa, joka mahdollisti ajoneuvon pituuden räätälöinnin asiakkaan tarpeiden mukaan.

Vuonna 1967 esiteltiin mallisarja 100. Kaikki yhdeksän mallia valmistettiin rakennussarjaperiaatteella ja niissä hyödynnettiin paljon yhteisiä osia. Malleissa oli erillisjousitettu etuakseli ja ilmajousitus vakiona

Seuraava kakkosella alkava mallisarja tuli ulos vuonna 1976. Setrat varustettiin levyjarruin ja mallit S 213 HD ja S 215 HD olivat kaksikerrosversioita.

Mallisarja 300 esittäytyi vuonna 1991. Uusien linja-autojen silmäänpistävimpiin tunnusmerkkeihin kuului kaareva muotoilu, joka nosti auton kattoa virtaviivaisesti heti ohjaamon jälkeen. Omintakeista olivat myös uudet integroidut taustapeilit, jotka olivat lämmitettävät ja sähköisesti säädettävissä. Lukkiutumattomat jarrut ja luistonesto (ABS/ASR) tulivat vakiovarusteeksi.

Seuraava askel oli odotetusti mallisarja 400, joka esiteltiin 2001. Ensimmäinen malli oli TopClass 400, sitä seurasi vuonna 2004 ComfortClass 400. Monikäyttöinen arkipäiväisempään hyötyajoon soveltuva mallisarja MultiClass 400 tuli tuotantoon 2005.